Российские ученые нашли алгоритм снижения рака легких
Учёные под руководством профессора химического факультета МГУ и Университета Северной Каролины Александра Кабанова исследовала действие наномицелл противовирусного препарата резикимод против злокачественной опухоли легких.
Ученые провели испытания на лабораторных мышах и показали эффективность резикимода по сравнению с альтернативными видами терапии. Результаты исследования опубликованы в журнале Science Advances.
Мелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – самое распространенное злокачественное новообразование легких (от 80 до 85% случаев рака легких) и причина большинства смертей от рака во всем мире. Послеоперационный рецидив и метастазирование вызывают гибель в значительном проценте случаев НМРЛ.
Развитие опухолей обеспечено несколькими механизмами защиты от иммунной системы организма.
Programmed cell death-1 (PD-1) – рецептор, играющий ключевую роль в толерантности Т-клеток иммунной системы к нормальным клеткам организма. Для обмана иммунитета онкоклетки активно экспрессируют лиганд PD-L1, который связывается с PD-1 и выключает атаку T-клеток на раковую опухоль. Управление за качеством пищевых продуктов и медикаментов CША (Food and Drug Administration, FDA) одобрило лечение НРМЛ с помощью ингибиторов PD-1/PD-L1, однако большинству пациентов с НРМЛ такая терапия не помогает.
Взломать защиту опухолевых клеток можно по другому механизму. Мембранные толл-подобные рецепторы (toll-like receprots - TLR) в клетках выполняют роль сигнализации, которая поднимает по тревоге иммунную систему и активирует выработку цитокинов, которые борются с патогенными макрофагами. Более десятка обнаруженных толл-подобных рецепторов млекопитающих, обозначаемых аббревиатурами от TLR1 до TLR13, содержатся в различных клетках. Для раковых клеток патогенами являются защитные T-клетки киллеры организма. Во многих опухолях до половины массы приходится на клетки-макрофаги, подавляющие противоопухолевый иммунный ответ. Вместе с тем, макрофаги – ненадежные защитники для раковых клеток, их можно «перевербовать», если воздействовать на их рецепторы TLR. Если «переключить» TLR опухолевых макрофагов, можно их превратить в противовоспалительный тип макрофагов, которые пропускают в опухоль T-клетки.
Пока в онкотерапии применяют только один препарат-антагонист TLR7 имиквимод – крем для лечения поверхностного базальноклеточного рака и бородавок. Плохая растворимость низкомолекулярных антагонистов TLR в воде снижает их эффективность в качестве противоопухолевых препаратов. В виде наночастиц, не превышающих 100 нм, антагонисты TLR можно адресно доставить до опухолей.
Сотрудники Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле (США) под руководством профессора кафедры химической энзимологии химического факультета МГУ и Университета Северной Каролины, члена-корреспондента РАН Александра Кабанова синтезировали наномицеллы препарата резикимод и проверили его противопухолевую активность на лабораторных мышах.
«Наша система отличается максимальной простотой и опирается на принцип полимерных мицелл, который более 30 лет назад я начинал разрабатывать с коллегами еще работая в СССР в Институте прикладной молекулярной биологии и химическом факультете МГУ имени М.В. Ломоносова. Современная технология полимерных мицелл сверхвысокой загрузки, которую мы использовали, хотя ещё не испытывается на людях, к этому максимально приспособлена», – рассказал профессор Кабанов
Резикимод, антагонист TLR7 и TLR8, был разработан ранее как стимулятор противовирусного иммунного ответа. Однако он оказался слишком активным и вызывал гриппоподобный симптом, сродни цитокиновому шторму, о котором сейчас широко известно благодаря COVID-19. Из-за побочных эффектов для лечения вирусных заболеваний резикимод не подошёл. Однако, подобные побочные эффекты от вещества хорошо изучены в иммунотерапии рака, поэтому российские и американские ученые решили попробовать резикимод против НМРЛ.
Ученые показали, что резикимод снижает рост опухоли и многократно увеличивает продолжительность жизни больных животных, чего не наблюдается в случае ингибитора PD-1. Медиана выживаемости у больных животных, которых лечили резикимодом, более чем в два раза превышала выживаемость у группы, которой давали терапию ингибитором PD-1. Обычные химиотерапевтические препараты против таких опухолей бессильны.
«Важно отметить, что резикимод из-за сильных побочных вряд ли станет терапевтическим противоопухолевым препаратом. Однако, принцип лечения с помощью наномицелл, меняющих T-клеточный ответ окружения опухоли, перспективен как форма лечения рака», - подчеркивает Александр Кабанов.
